Epilepsie bei Katzen: Phenobarbital & Levetiracetam

Als erstes Mittel der Wahl kommt Phenobarbital zur Anwendung. Sofern dieses Medikament nicht verwendet werden kann, steht Levetiracetam zur Verfügung. Weitere spezifisch einsetzbare Mittel sind Diazepam, Gabapentin, Midazolam, Pregabalin und Zonisamid. Alle anderen Medikamente kommen in der Regel nicht zur Anwendung, z. B. weil deren Giftigkeit für Katzen belegt ist oder vermutet wird.

Phenobarbital (PB) 5–Ethyl-5–phenylbarbitursäure | Luminal, Luminaletten vet

Phenobarbital ist ein stark wirkendes antiepileptisches Medikament (AEM), dessen Eigenschaften erstmals 1912 beschrieben wurden. PB zeigt seine Wirkung bei verschiedenen Anfallsarten und kann oral als auch per Injektion verabreicht werden. Es ist aufgrund seines pharmakokinetischen Profils, seiner relativen Sicherheit, den geringen Kosten (100 Stück ca. 35€), seiner Wirksamkeit und einer großen Zahl an veterinärmedizinischen Studien das erste Mittel der Wahl. Für Katzen gibt es kein eigenes Medikament, weshalb das für Hunde in Form von Luminaletten vet (15 mg) eingesetzt wird. In einkommensstarken Ländern ist die Verwendung aufgrund der Verfügbarkeit anderer AEMs mit weniger negativen Nebenwirkungen zurückgegangen – bei Katzen gibt es für gewöhnlich nur geringe Nebenwirkungen, die sich zudem oft von selbst auflösen.

Wirkmechanismus

PB erhöht die Anfallsschwelle und verringert die Ausbreitung der Entladung auf umgebende Nervenzellen. Der genaue Wirkmechanismus ist trotz jahrzehntelanger Verfügbarkeit noch nicht vollständig verstanden.

Die Hauptwirkung beinhaltet die Verbesserung der Hemmung postsynaptischer Nervenzellen durch Erhöhung der Reaktionsfähigkeit auf den hemmenden Neurotransmitter Gamma-Aminobuttersäure (GABA) im ZNS. Phenobarbital bindet sich an den GABA A-Rezeptor, um sowohl die rezeptorgesteuerten Chloridkanäle zu öffnen als auch die Affinität von GABA zu seinem eigenen Rezeptor durch Enzymhemmung zu erhöhen. Dies führt zu einer längeren Öffnung des Chloridionenkanals, zu einem größeren Chlorideinstrom und -konzentration innerhalb der Zellen, was zu einer Steigerung der Membranspannung an den postsynaptischen Nervenzellen über den Ruhewert hinaus führt. Weitere vermutete Mechanismen sind die Wechselwirkung mit Glutamatrezeptoren zur Verringerung exzitatorischer postsynaptischer Ströme in den Nervenzellen, die Hemmung spannungsabhängiger Kalziumkanäle, die zu einem verminderten Kalziumeinstrom in die Nervenzellen und dadurch zu einer Enzymhemmung der krampfauslösende Stelle (Picrotoxin) des Chloridkanals führt.

Stoffwechsel und Pharmakokinetik

Die Bioverfügbarkeit von PB liegt bei 86 bis 97 % – bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nahrung kommt es zu einer ca. 10%igen Abnahme des Absorptionsgrades. Phenobarbital ist weniger fettlöslich als andere Barbiturate. Das Verteilungsvolumen beträgt bei einmaliger Verabreichung 0,77 ± 0,02 l/kg. PB durchquert die Plazenta und kann Fehlbildungen bewirken. Es wird hauptsächlich durch mikrosomale Enzyme der Leber verstoffwechselt und zu etwa 25 % unverändert über die Nieren ausgeschieden. Individuelle Schwankungen bzgl. der Aufnahme, Ausscheidung und Eliminationshalbwertszeit sind möglich. Die Eliminationshalbwertszeit nach einmaliger oraler Verabreichung von etwa 5 mg/kg wurde mit 47,6 ± 2,89 Stunden angegeben. Der Erhaltungszustand wird etwa 10 bis 20 Tage nach Beginn der oralen Verabreichung erreicht. Bei Katzen, denen 21 Tage lang 5 mg/kg/Tag verabreicht wurde, war am 19. Tag der Erhaltungszustand erreicht – wobei zwischen dem 7. und 19. Tag keine Probennahme erfolgte. Die durchschnittliche Serum-Konzentration im Erhaltungszustand betrug etwa 16,4 µg/ml, maximal (Cmax) 19,3 µg / ml und minimal (Cmin) 13,4 µg / ml. Eine Enzyminduktion der Leber scheint nicht aufzutreten, von daher sollte eine dauerhafte Verabreichung die Plasmakonzentration nicht verändern – ursächlich hierfür kann eine geringe Aktivität des CYP2C-Enzyms sein.

In einer Studie betrug die Eliminationshalbwertszeit 47,6 ± 2,9 nach einmaliger oraler Verabreichung von 5 mg/kg/Tag und 43,3 ± 2,9 nach 21 Behandlungstagen mit gleicher Dosierung. Auch andere pharmakokinetische Parameter unterschieden sich nach dauerhafter Verabreichung nicht signifikant. Deutliche Unterschiede traten jedoch bzgl. der Ausscheidung des Mittels auf, weshalb die Überwachung der Konzentrationen zur Anpassung der Dosis erfolgen sollte. Der PB-Metabolismus kann sowohl durch die Ernährung als auch den pH-Wert im Urin beeinflusst werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen und Nebenwirkungen

Grundsätzlich kann PB die Pharmakokinetik verändern und somit die therapeutische Wirkung anderer AEMs wie Benzodiazepine, Levetiracetam und Zonisamid, Entzündungshemmer (Kortikosteroide), Cyclosporin (Immunsuppressiva), Metronidazol (Antibiotikum), Voriconazol (Antimykotika), Digoxin & Digitxon (Herzglykoside), Phenylbutazon (nichtsteroidales Antirheumatikum) sowie einige Anästhetika verringern. Von diesen Wechselwirkungen wurde aber bei Katzen nicht berichtet und sie sind auch aufgrund des offensichtlichen Fehlens der CYP-Induktion (Leber) unwahrscheinlich.

Andere pharmakokinetische Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Verabreichung von PB kann die Aufnahme von Griseofulvin (Antimykotikum) beeinträchtigen und somit die Plasmakonzentration und Wirksamkeit des Antipilzmittels verringern. Aktivkohle beeinträchtigt die Aufnahme von PB aus dem Magen-Darm-Trakt. Die Verabreichung von Ammoniumchlorid zur Urinalkalisierung erhöht die Ausscheidung von PB aus der Niere und verringert somit die PB-Konzentration im Serum.

temporäre und dosisabhängige Nebenwirkungen

Sedierung
Bewegungsstörung (Ataxie)
krankhaft gesteigerter Appetit (Polyphagie) inkl. Gewichtszunahme – evtl. verursacht durch Unterdrückung des Sättigungszentrums im Hypothalamus
krankhaft gesteigertes Durstgefühl (Polydipsie) inkl. Urinausscheidung (Polyurie) – evtl. verursacht durch eine hemmende Wirkung auf die Freisetzung von natürlichen Substanzen, die die Harnausscheidung vermindern.

Diese Nebenwirkungen sind dosisabhängig, treten im Allgemeinen in der ersten und zweiten Behandlungswoche oder nach Erhöhung der Dosierung auf und klingen oft in den folgenden 1 bis 3 Wochen aufgrund der Entwicklung der pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Toleranz ab. Krankhaft gesteigerter Durst inkl. erhöhter Urinausscheidung ist bei Katzen eher selten.

Lebertoxizität

Von Lebertoxizität wurde bei Katzen, deren einzige Erkrankung Epilepsie war, nicht berichtet.

Verdacht auf angeborene Überempfindlichkeit

Schwerer Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie) [Thrombozytenzahl 20 × 10⁹/l; Referenzbereich 190-400 × 10⁹/l), was zu einer generalisierten kleinflächigen Haut- oder Schleimhautblutung (Ekchymose) 5 Wochen nach Beginn der Behandlung und 2 Wochen nach einer Erhöhung der Dosis von 1,9 auf 2,9 mg/kg alle 12 Stunden führt.
Ausgeprägte Sedierung, Erbrechen, verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen (Leukopenie) (2,6 × 10⁹/l; Referenzbereich 5,5-15,4 × 10⁹/l), verminderte Anzahl neutrophiler Granulozyten (Neutropenie) – häufigste Form der Leukopenie (1,1 × 10⁹/l; Referenzbereich 2,5-12,5 × 10⁹/l), körperumfassender Juckreiz (Pruritus) und Schwellungen der hinteren Extremitäten 6 Wochen nach Beginn der PB bei 2,1 mg/kg alle 12 Stunden
Vorübergehender Gesichtsjuckreiz 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit 2,1 mg/kg alle 12 Stunden – spricht auf den Entzündungshemmer Dexamethason an
Körperumfassende Schwellung der Lymphknoten (Lymphadenopathie) allein oder in Verbindung mit Schlafsucht, Appetitlosigkeit, Haut- und Schleimhautrötung [Mund] (Erythema), oberflächliche Hautdefekte, Geschwüre und Krustenbildung

Von jeder dieser Nebenwirkungen wurde bei einzelnen Katzen berichtet. Eine direkte Ursache-Wirkung zwischen PB und den meisten dieser Nebenwirkungen ist nicht nachgewiesen. Die klinischen Anzeichen haben sich innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Absetzen bei allen Tieren aufgelöst. PB wurde bei der Katze mit vorübergehendem Gesichtsjuckreiz nicht abgesetzt. Es sind dosisabhängige Abnahmen der Serumkonzentration von Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren (II, VII, X) bei Katzen bekannt, denen PB in einer experimentellen Studie mit 10-40 mg/kg/Tag verabreicht wurde. Die gleichzeitige Verabreichung von Vitamin K mit PB korrigierte dies innerhalb einer Woche.

Alternative AEMs – Absetzung von PB wegen lebensbedrohlicher Nebenwirkungen

Wenn PB aufgrund einer potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkung abgesetzt werden muss, sollte dies schnell, aber behutsam geschehen, um Entzugsanfälle zu vermeiden (z. B. 10 bis 25 % alle 2 bis 4 Wochen) und unter strenger medizinischer Aufsicht. Die Reduzierung kann sich je nach Fall von 50 % pro Woche oder zwei Wochen, 50 % pro Tag inkl. anschließender Einstellung oder 10 bis 25 % alle zwei bis vier Wochen erstrecken. Hierbei hängt die Schnelligkeit ab von der Schwere der negativen Nebenwirkungen, der Anfallskontrolle, den Serumkonzentrationen weiterer gleichzeitig verabreichter AEM's und der Zeit, die benötigt wird, bis das alternative Medikament den Erhaltungszustand erreicht hat. Die Initialdosis mit dem alternativen AEM sollte unverzüglich eingeleitet werden, um die angestrebten Serumkonzentrationen zu erreichen, bevor die PB-Konzentration im Serum abnimmt. Bei Katzen, denen bereits ein anderes AEM zusätzlich zu PB verabreicht wurden, bevor die Nebenwirkung entstanden ist, kann die Dosis angepasst bzw. reduziert werden, um die Kontrolle der Anfälle nach dem Absetzen von PB aufrechtzuerhalten – allerdings ist oft ein zusätzliches AEM erforderlich.

Zellschützende Mittel

Wenn plötzliche Lebertoxizität der Grund für das Absetzen von PB ist, sollte zunächst N-Acetylcystein iv verabreicht werden (schleimlösend & antioxidativ). Eine längerfristige Unterstützung der Leber kann z. B. mit S-Adenosylmethionin (SAM) oral auf nüchternen Magen erfolgen. Präparate die Extrakte von Mariendistelfrüchten wie Silibinin und Silymarin enthalten, sollten die ersten Wochen nach Absetzen von PB vermieden werden, da sie die PB-Verteilung verzögern können.

Veränderungen der Laborwerte

Erhöhte Enzymaktivität der Leber

Die Erhöhung der alkalischen Phosphatase (ALP) oder anderen Leberenzymen scheint bei Katzen, die mit PB behandelt wurden, selten zu sein. In einer neueren Studie mit Katzen, denen eine mittlere Dosis von 4 mg/kg/Tag (Bereich 1,5-8,6 mg/kg/Tag) über einen mittleren Zeitraum von 14 Monaten verabreicht wurde, wies nur eine von 21 Katzen nach langer Verabreichung eine vorübergehende Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALT) auf. Die Dosierung wurde bei dieser Katze nicht verringert und die ALT-Aktivität kehrte bei einer anschließenden biochemischen Analyse in den Referenzbereich zurück.

Fettstoffwechselstörung durch einen erhöhten Cholesterinspiegel im Blut (Hypercholesterinämie)

Die Verabreichung von rund 5 mg / kg zweimal täglich über 27 Wochen führte zu einem deutlichen Anstieg der Serumcholesterinkonzentrationen im Vergleich zum Ausgangszustand. Die Hypercholesterinämie verschwand 3-5 Wochen nach dem Absetzen.

Dosierungs- und Überwachungsempfehlungen

Routineeinleitung

Als Anfangsdosierung kommen 1,5 bis 2,5 mg/kg alle 12 Stunden oral in Betracht. Anschließend wird die Dosierung individuell angepasst, basierend auf Anfallskontrolle, Nebenwirkungen und Ergebnissen der Überwachung der Serumkonzentrationen. Junge Katzen können PB schneller verstoffwechseln als erwachsene Katzen, weshalb eine Überwachung der Serumkonzentration und eine Dosisanpassung während des Wachstums notwendig sein kann – Vermeidung einer Vergiftung oder eines Behandlungsversagens.

Schemata der Ladungsdosis/Initialdosis

Bei Tieren mit Clusteranfällen, Status epilepticus oder hoher Anfallshäufigkeit kann es notwendig sein, die Serumkonzentration des Erhaltungszustands so schnell wie möglich zu erreichen, und daher kann PB mit einer Ladedosis von 15-20 mg/kg intravenös, intramuskulär oder oral verabreicht werden, die in mehrere Dosen von 3-5 mg/kg über 24-48 Stunden verteilt ist. Wenn die Beladung abgeschlossen ist, kann der Erhaltungszustand eingeleitet werden. Eine minimale Ladedosis kann bei Katzen verwendet werden, die bereits eine PB-Erhaltungsdosis erhalten, die aber aufgrund einer schlechten Anfallskontrolle einen schnellen Anstieg der PB-Konzentrationen im Serum erfordert.

Referenzbereich der Serumkonzentrationen

Informationen über den Referenzbereich der Serumkonzentration sind begrenzt und variieren je nach Studie von 10 bis 35 µg/ml (43,1-150 mmol/l). Als Leitlinie empfehlen einige Autoren Bereiche von 15-30 µg/ml (65-129 mmol/l) – Referenzbereiche sollten nur als Richtwerte verstanden werden. Jede Katze kann anders auf die Therapie reagieren. Daher ist die Überwachung von Symptomen und Serumkonzentrationen wichtig, um die Dosierung anzupassen, eine optimale Anfallskontrolle zu erreichen und Toxizität zu verhindern. Grundsätzlich sollte die Serumkonzentration die niedrigstmögliche Konzentration sein, die mit einer Reduzierung oder Beseitigung der Anfallshäufigkeit von mehr als 50% verbunden ist und ohne schwere Nebenwirkungen auskommt.

Überwachung der Serumkonzentrationen

2-3 Wochen nach Verabreichung der Erhaltungsdosis
1-3 Tage nach der Initialdosis/Ladedosis
Sobald die gewünschte Reaktion erreicht wurde, um den individuellen therapeutischen Bereich festzulegen
Änderung der Dosierung, nachdem der Erhaltungszustand erreicht war
Alle 6 Monate zusammen mit Blutuntersuchung, Serumbiochemie (inkl. der Serumtriglyceridkonzentration im Nüchternzustand), Gallensäure-Stimulationstest und Urinanalyse
Wenn Anfallsfrequenz und/oder Schweregrad erhöht sind oder sich nach dem Erreichen des Erhaltungszustands nicht bessern. Dies hilft, die Notwendigkeit einer Dosisanpassung oder Initiierung von ergänzenden/unterstützenden AEMs zu bestimmen.
Jederzeit wenn eine PB-Toxizität vermutet wird
Sofern eine Änderung der Pharmakokinetik (und damit der Dosisbedarf) aufgrund physiologischer oder pathologischer Veränderungen erwartet wird – Autoinduktion des PB-Metabolismus, altersbedingte Faktoren, Leber-, Nieren- und Magen-Darm Erkrankungen oder auch pharmakokinetische Wechselwirkungen (z. B. Hinzufügen oder Absetzen eines Mittels mit Wechselwirkungen).
Bei einer Änderung der PB-Formulierung (Markenname versus Generikum)
Vermutung einer schlechten Therapietreue

Zeitpunkt der Blutentnahme

Es sind keine Studien bekannt, die den Effekt des Zeitpunkts der Blutabnahme auf die PB-Konzentration im Serum untersucht haben. Empfohlen wurde jedoch die Entnahme einer Talspiegelblutprobe zur PB-Überwachung – Serumspiegel gegen Ende des Dosierungsintervalls. Einige Autoren empfehlen dieses Vorgehen insbesondere bei Katzen, die eine orale Dosis von mehr als 5 mg/kg zweimal täglich erhalten. Dies erlaubt die Beurteilung der niedrigsten Konzentration, die während eines Dosierintervalls auftritt, und erleichtert den Vergleich mit anderen Ergebnisse einer Serie. Bei Katzen mit schwer kontrollierbaren Anfällen sollte sowohl eine Talspiegelprobe (so nah wie möglich an der nächsten geplanten Verabreichung) als auch eine Probe bei Spitzenkonzentration (4 bis 6 Stunden nach Verabreichung) entnommen werden, um die mögliche Rolle einer kurzen Plasmahalbwertszeit als Ursache des Therapieversagens zu untersuchen.

Wirksamkeit

Die berichtete Wirksamkeit der Monotherapie variiert je nach Studie. Unterschiede können auf Abweichungen bei den Aufnahmekriterien, den Wirksamkeitsergebnismessungen und der Nachuntersuchungsdauer zurückzuführen sein. Es wurde von einer Verringerung oder Beseitigung der Anfälle um 60 bis 93 % berichtet, sofern sich die Serum-PB-Konzentrationen im Referenzbereich befanden. Die Ergebnisse der statistischen Analyse deuten darauf hin, dass ein frühzeitiger Beginn der PB-Behandlung mit einem günstigeren Ergebnis verbunden war als eine verzögerte Behandlung. Katzen, die seit mehr als einem Jahr keine Anfälle mehr hatten, blieben über einen Zeitraum von mehreren Jahren anfallsfrei, es sei denn, die Dosis wurde reduziert oder die Medikation eingestellt. Bei sechs von acht (86 %) Katzen, bei denen PB nach einem anfallfreien Jahr reduziert oder abgesetzt wurde, traten erneut Anfälle auf.

Studie mit 36 epileptischen Katzen (unbekannte Ursache) und einer minimalen Nachuntersuchungsdauer von einem Jahr – vier wurden auch mit Diazepam, Gabapentin oder Levetiracetam behandelt.

45 % vollständige Anfallsfreiheit
25 % gut (1-5 Anfälle/Jahr) bis moderat (6-10 Anfälle/Jahr)
30 % schlecht (> 10 Anfälle/Jahr)

Studie mit 16 epileptischen Katzen

44 % anfallsfrei
31 % angemessen
25 % unzureichend

größere Studie mit Katzenhaltern

72 % bzw. 69 % der Halter berichteten von einer Reduzierung der Anfallsdauer und Schweregrad der Anfälle
72 % gaben die Lebensqualität ihrer Katze als gut an

Studie mit 11 Katzen (strukturell) und 19 Katzen (genetisch, unbekannt oder wahrscheinlich strukturell). Die mittlere Nachuntersuchungszeit betrug für alle 14 Monate (Bereich 0,63 bis 91 Monate).

93 % (28/30) mit einer Serumkonzentration zwischen 15 und 45 µg/ml erreichten eine Reduzierung der Anfallszahl um 50 %.
7 % (2/30) erreichten bei Serumkonzentrationen von 8,0 µg/ml bzw. 12,1 µg/ml die Kontrolle über die Anfälle.
43 % (13/30) wurden im Verlaufe der Behandlung anfallsfrei

Katzen gelten als resistent gegen eine PB-Behandlung, wenn eine übermäßige Krampfaktivität oder unannehmbare Nebenwirkungen (wie Sedierung, Bewegungsstörung, Fresssucht inkl. Gewichtszunahme und krankhaft gesteigerter Durst inkl. Urinausscheidung) bei Serumkonzentrationen bestehen, die im hohen Referenzbereich (30 bis 35 µg/ml) in einer angemessenen Zeitspanne abhängig von der Dauer der Periode zwischen den Anfällen gemessen werden. Bei diesen Tieren sollte ein zweites AEM zum Einsatz kommen, während die PB fortgesetzt wird. Die PB-Dosis kann evtl. verringert werden, nachdem die Serumreferenzkonzentrationen des zweiten AEM erreicht wurden, ohne die Kontrolle des Anfalls zu beeinträchtigen. Bei refraktären PB-Katzen kann Levetiracetam eine sichere und wirksame ergänzende oder alternative Behandlungsoption darstellen. Diazepam wurde in der Vergangenheit bei epileptischen Katzen verwendet, aber sein Einsatz ist aus Sicherheitsgründen als Langzeitmittel in Verruf geraten. Weitere Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit sind erforderlich, bevor Zonisamid und Gabapentin empfohlen werden können (Stand 2011).

wichtige Punkte

PB ist häufig die erste Wahl für Katzen mit normaler Leberfunktion – es ist relativ sicher, effektiv und erschwinglich
Phenobarbital sollte bei Leberfunktionsstörungen nicht zur Anwendung kommen
Blutuntersuchung, Serum-Biochemie (inkl. Ammoniak, Cholesterin und Triglyceride) und Gallensäurestimulationstests sollten vor Beginn und regelmäßig nach Beginn der Behandlung durchgeführt werden, um eine evtl. Toxizität aufzuzeigen
Sedierung, Bewegungsstörung, krankhaft gesteigerter Durst inkl. Urinausscheidung und Fresssucht inkl. Gewichtszunahme treten häufig in den ersten Wochen der Behandlung oder bei Dosiserhöhung auf, klingen aber in der Regel in den folgenden Wochen ab
Die Dosen erfordern im Laufe der Zeit sorgfältige Anpassungen, die auf die Kontrolle des Anfalls, Nebenwirkungen und Serumkonzentrationen abgestimmt sind.
Wichtig ist auch die regelmäßige Überwachung der Serumkonzentrationen (mindestens alle 6 Monate) wobei diese unter 35 µg/ml gehalten werden sollten, um das Risiko einer Leberschädigung zu minimieren
Pharmakokinetische Wechselwirkungen können bei verschiedenen Medikamenten auftreten, die durch Cytochrome (CYP) metabolisiert oder an Alpha1-Glykoprotein (AGP) gebunden sind
PB verändert die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten AEMs wie Benzodiazepinen, Levetiracetam und Zonisamid.
Phenobarbital hat sich bzgl. der Anfallskontrolle bei bis zu 85 % der Katzen als wirksam erwiesen.
Katzen gelten als resistent gegen PB, wenn übermäßige Krampfaktivität oder inakzeptable Nebenwirkungen trotz der Aufrechterhaltung der Serumkonzentrationen im hohen Referenzbereich (30-35 µg/ml) über einen angemessenen Zeitraum bestehen bleiben (z. B. mindestens das dreifache der längsten interiktale Periode vor der PB-Einleitung) – ein zweites AEM sollte bei diesen verabreicht werden.

Levetiracetam (LEV) S-enantiomer von alpha-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid | Keppra

Levetiracetam ist strukturell mit dem Arzneimittel Piracetam (Nootropikum – Antidementivum) verwandt. Mit anderen verfügbaren AEMs ist es hingegen nicht verwandt und scheint ebenfalls einen anderen Wirkungsmechanismus zu haben. Es wurde im September 2000 in Europa für die ergänzende und unterstützende Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung für Menschen zugelassen – ab 2006 auch als Monotherapie. Weitere zugelassene Anwendung findet es in der ergänzenden und unterstützenden Behandlung von myoklonischen Anfällen und allgemein tonisch-klonischen Anfällen im Zusammenhang mit unbekannter/genetischer generalisierter Epilepsie.

Die Wirksamkeit wurde in Tierversuchen bei chronisch epileptischen Tieren nachgewiesen. LEV gilt als gut verträglich und im Allgemeinen sicher, jedoch sind die Daten über seine klinische Wirksamkeit bei diesen begrenzt. Ähnlich wie bei Gabapentin und Pregabalin senkt auch LEV die Sensivität gegenüber Schmerzen, wie Tests in verschiedenen Tierversuchen ergeben haben. Levetiracetam hat auch neuroprotektive Eigenschaften, kann Anfälle und akute Hirnschäden bedingt durch Mangeldurchblutung minimieren. Es wurde auch berichtet, dass es eine "antiauslösende" Wirkung hat, die die Wahrscheinlichkeit einer Zunahme der Anfallshäufigkeit mit der Zeit verringern kann. LEV ist als (Retard) Tablette, als orale Lösung und als intravenöses Konzentrat erhältlich.

Wirkmechanismus

Der Wirkungsmechanismus ist noch nicht vollständig verstanden. Es wird angenommen, dass es durch Bindung an das synaptische Vesikelprotein 2A (SV2A) an dem präsynaptischen Endknöpfchen wirkt und die synaptische Vesikelfusion und Neurotransmitterfreisetzung beeinflusst – der Mechanismus im Zusammenhang mit dieser Bindung scheint mit dem neuronalen Kalziumfluss zusammenzuhängen. Weitere Mechanismen, die zur antiepileptischen Aktivität beitragen können, sind die Hemmung des Na+ abhängigen Cl- / HCO3-Austauschs, die Beeinflussung von K+ und N hochspannungsaktivierten Ca²⁺ Kanälen, die Reduzierung der Glutamatfreisetzung durch Beeinflussung der präsynaptischen P/Q-artigen spannungsabhängigen Ca²⁺ Kanäle, die Ablehnung der Enzymhemmung (allosterisch) von GABA und glycinabhängigen Strömen und der Antagonismus der neuronalen Hypersynchronisation. Darüber hinaus deutet eine neuere Studie darauf hin, dass LEV die Ausbreitung der Erregung durch Anfälle innerhalb des astroglialen funktionellen Syncytiums reduzieren kann, mit stabilisierenden Folgen für die neuronale und gliale Interaktionen. Im Gegensatz zu anderen AEMs scheint Levetiracetam weder spannungsgesteuerte Na+ Kanäle, Kalziumkanäle vom T-Typ zu hemmen noch GABA-Rezeptoren zu beeinflussen.

Stoffwechsel und Pharmakokinetik

LEV hat ein günstiges pharmakokinetisches Profil – es verfügt über 100 % Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung und einer Halbwertszeit von ca. 3 Stunden. Trotz der kurzen Halbwertszeit gibt es Hinweise darauf, dass die antiepileptische Wirkung noch einige Zeit anhalten kann, nachdem der Serumspiegel abgesunken ist. Es wird relativ schnell und umfassend sowohl als Infusion als auch durch den Mund aufgenommen, wobei die gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Geschwindigkeit verlangsamt, aber nicht den Umfang der Aufnahme. Levetiracetam ist zu <10 % Protein-gebunden, durchquert leicht die Blut-Hirn-Schranke und folgt einer linearen und zeitunabhängigen Kinetik. LEV wird größtenteils unverändert über den Urin ausgeschieden – je nach Fachliteratur zwischen 50 und 62 % bzw. 70 und 90 %. Die Zerlegung der restlichen Anteile erfolgt hauptsächlich durch Enzyme (Hydrolasen, Amidasen und b-Esterasen) im Blutkreislauf, in der Leber und in anderen Geweben, ein Teil scheint Oxidation zu unterliegen. LEV wird durch das Enzym Cytochrom P450 (CYP450) in der Leber nicht verstoffwechselt und es findet keine Autoinduktion statt. Die Entfernung über die Nieren erfolgt in erster Linie durch Filtration in den Nierenkörperchen (glomeruläre Filtration). Die Disposition bei Katzen verhält sich ähnlich wie bei Hunden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen und Nebenwirkungen

Levetiracetam hat ein geringes Potenzial für pharmakokinetische Wechselwirkungen, da der Leberstoffwechsel und die Proteinbindung vernachlässigbar gering sind und das Hervorrufen oder Hemmen von arzneimittelabbauenden Leberenzymen fehlt. Studien mittels Tierversuchen haben pharmakodynamische Interaktionen zwischen LEV und anderen AEMs aufgezeigt. Pharmakodynamische Wechselwirkungen führen zu Veränderungen in der Wirkung der Medikamente, ohne ihre Plasmakonzentrationen zu beeinflussen. Kombinationen mit anderen AEMs, insbesondere solchen, die die hemmende Wirkung auf die GABA-Rezeptoren verstärken, führen zu synergistischen Effekten (zusammenwirken) auf den Anfallschutz – welche aber nicht mit deutlichen Nebenwirkungen und pharmakokinetischen Wechselwirkungen verbunden sind.

Berichtete Nebenwirkungen treten selten auf und schließen vorübergehende leichte Schlafsucht und Appetitlosigkeit ein. Bei Dosen über 400 mg/kg/Tag wurden Speichelfluss, Unruhe, Erbrechen und Bewegungsstörung beobachtet. Diese Nebenwirkungen lösen sich innerhalb von 24 Stunden nach der Behandlung auf. In einigen wenigen Fällen war eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen erforderlich, um diese nachteiligen Wirkungen zu beheben. Über eine leichte bis mäßige Schluckstörung wurde nach Verabreichung der Mundsuspension berichtet. Die Anwendung scheint keine klinisch relevanten Auswirkungen auf routinemäßigen Laborparameter (Blutwerte, Serumchemieprofil oder Urinanalyse) zu haben. Das mit der Verabreichung verbundene Toxizitätspotenzial ist gering.

Dosierungs- und Überwachungsempfehlungen

LEV ist gut verträglich und scheint bei epileptischen Katzen wirksam zu sein, wenn es als Ergänzung zu Phenobarbital in einer Dosis von 20 mg/kg alle 8 Stunden verwendet wird. Basierend auf Ergebnissen pharmakokinetischer Studien und den empfohlenen Referenzbereichen für Menschen (vorgeschlagen wurden 12-46 µg/ml, 13-42 µg/ml, 5-30 µg/ml und 5-45 µg/ml) beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis ebenfalls 20 mg/kg oral, alle 8 Stunden. Die gleiche Dosierung kann intravenös verabreicht werden, wenn eine orale Verabreichung nicht möglich ist. Gegenwärtig gibt es keine Studien zur subkutanen und intramuskulären Verabreichung. Ein Autor hat vorgeschlagen, die tägliche Dosis um 20 mg/kg zu erhöhen, bis die Wirksamkeit erreicht ist, Nebenwirkungen auftreten oder die Medikation kostenintensiv wird. Bei einigen Katzen kann eine Dosierung alle 6 Stunden oder eine Dosis von 40 mg/kg alle 8 Stunden erforderlich sein, um die Serum-Konzentrationen im oberen Referenzbereich aufrechtzuerhalten – hierfür wurde Keppra XR mit 30 mg/kg alle 12 Stunden vorgeschlagen.

Die Reduzierung der Dosis sollte bei eingeschränkter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden, da LEV zu einer Verringerung der Entgiftungsleistung der Nieren führen kann. Sofern die orale Dosis gleichzeitig mit Phenobarbital verabreicht wird, muss möglicherweise die Dosis erhöht oder das Dosierintervall verkürzt werden. Mit Keppra XR kann die Verabreichung auf ein bis zweimal täglich reduziert werden, was auch zu einer besseren Therapietreue und relativ gleichbleibenden Plasmakonzentrationen führen kann. Derzeit sind weitere Studien erforderlich, um spezifische Dosierungsempfehlungen mit Keppra XR zu geben.

Wenn die empfohlene Referenzkonzentration schnell erreicht werden muss, kann eine Einzeldosis von 60 mg/kg oral oder intravenös als Ladedosis verabreicht werden – gefolgt von der Erhaltungsdosis nach 8 Stunden. Mehrere Verabreichungen je 20 mg/kg können zur Behandlung von akuten Cluster-Anfällen und Status epilepticus (SE) eingesetzt werden, wenn der Verdacht auf eine Leberfunktionsstörung besteht und somit Medikamente die über die Leber verstoffwechselt werden (z. B. Diazepam, Phenobarbital) vermieden werden sollten oder bei Katzen, die gegen diese Medikamente resistent sind.

Hauptvorteil der Überwachung der Serumkonzentration ist die individuelle Anpassung der Behandlung. Wenn eine Basis-Serumkonzentration während zufriedenstellender Anfallskontrolle vorliegt, kann die Serumkonzentration im Falle von zunehmenden Anfällen neu bewertet werden, um festzustellen, ob ein Konzentrationsabfall eine Rolle gespielt hat. Die Probenentnahmezeit in Bezug auf die Dosisaufnahme ist aufgrund der relativ kurzen Halbwertszeit für die Interpretation der Serumkonzentration wichtig. Eine Talspiegelprobe ermöglicht die Beurteilung der niedrigsten Konzentration im Dosierintervall sowie die Konsistenz der Probenahmezeit – wichtig ist die gleiche Tageszeit, da eine Schwankung der LEV-Ausscheidung auftreten kann. Die Bestimmung des Erhaltungszustands mittels Serum sowie die Spitzen- und Talspiegelkonzentrationen mittels Plasma können zur Bestimmung der Halbwertszeit verwendet werden. Bei der therapeutischen Überwachung wurde empfohlen, Serum oder Plasma schnell vom Vollblut zu trennen, um eine LEV-Hydrolyse im Blutentnahmeröhrchen zu vermeiden, die zu einer fehlerhaften Messung niedriger Konzentrationen führen würde.

Wirksamkeit

Studie (offen & nicht-vergleichend) darunter 12 epileptische Katzen, die als resistent gegen PB gelten.

Reduzierung der mittleren Anfallshäufigkeit von 2,1 auf 0,42 Anfälle pro Monat bei 20 mg/kg oral alle 8 Stunden
Verringerung der Anfallshäufigkeit bei sieben von zehn Katzen um 50 % (Anfallsprotokolle verfügbar), bei einer durchschnittlichen prozentualen Verringerung der Anfallshäufigkeit von 92 %.
Bei fünf von sieben Katzen mit Nachsorge wurde die Verringerung der Anfallshäufigkeit um 50 % über acht Monate aufrechterhalten

Bericht

Bei 70 % zeigte es antiepileptische Wirkung, wobei die durchschnittliche Reduzierung der Anfallsaktivität 92,4 % betrug. Zwei von 12 Katzen waren vorübergehend (1-2 Wochen) stark schläfrig und zeigten nach oraler Verabreichung Appetitlosigkeit.

anekdotischer Bericht

Es gibt einen anekdotischen Bericht über die Wirksamkeit als Mono- und Begleittherapie zu PB, bei Katzen die sich einer chirurgischen Entfernung von Hirnhauttumoren (Meningeom) unterziehen mussten.

wichtige Punkte

Levetiracetam ist gut verträglich und gilt als sicher
Der Wirkungsmechanismus scheint sich von dem anderer Antiepileptika zu unterscheiden, das kann sich bei der Kombination mit weiteren Medikamente von Vorteil erweisen.
LEV hat einen minimalen Lebermetabolismus und stellt daher eine nützliche therapeutische Option bei Katzen mit bekannter oder vermuteter Leberfunktionsstörung dar.
Die Reduzierung der Dosis sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden.
Weitere Studien sind notwendig, um die Empfehlung zur Überwachung des therapeutischen Bereichs und der Serumkonzentration festzulegen.
Obwohl die vorläufigen Ergebnisse positiv sind, erfordert die Verwendung als Langzeitmedikament weitere Untersuchungen sowohl als Begleittherapie als auch als Monotherapie.

Literatur & Quellen