Epilepsie bei Katzen: feline spongiforme Enzephalopathie (FSE)
schwammige Degeneration (SD)
Definition, Form & Gestalt
Schwammartige Hirnleiden sind eine Gruppe von prionenbezogenen (Glykoproteine=Eiweiße) und übertragbaren Erkrankungen. Diese verursachen Veränderungen in der grauen/weißen Substanz des ZNS auf beidseitige und einheitliche Weise und sind mehr oder weniger schwerwiegend. Im weiteren Verlauf kommt es hierdurch zu einem schwammartigen Verfall von Gehirn & Rückenmark. Der schwammige Zustand geht auf zellzerstörende Flüssigkeitsansammlungen zurück. Diese Flüssigkeiten sammeln sich vorwiegend in den Zellen der Glia des ZNS (Astrozyten) infolge einer Störung des Gleichgewichts der Konzentrationen gelöster Teilchen des Plasmas oder in der weißen Substanz im Myelin (Lamellen aus Proteinen) mit Spalten- und Ballonbildung der Myelinscheide.
Dabei zeigen sich die Zellorganellen, das sind membranumhüllte Zellkompartimente (Vakuolen), im Gewebe scharf abgegrenzt und leer. Meist gibt es keine Degeneration von Nervenzellen/Nervenfasern oder weißer Substanz. Ebenso fehlen, zumindest im Frühstadium der Erkrankung, reaktive Veränderungen. Abgesehen von der astrozytischen Gewebevergrößerung, die unter bestimmten Bedingungen beschrieben wird. In schweren und lang andauernden Fällen können Schäden auftreten, die vermutlich durch Kompression oder schlechten Flüssigkeitsdurchfluss entstehen. Dazu gehören die Degeneration von Nervenzellen, Nervenfasern und Myelin und die Gewebeerweichung- bzw. Auflösung. Zu den reaktiven Veränderungen gehören die Invasion von Fresszellen (Makrophagen), ungeordnete Gefäßneubildung und abnormer Ansammlung von Gliazellen im zentralen Nervensystem.
Auf diese Weise kann es morphologisch, je nach Schwere und Stadium der Erkrankung zu Überschneidungen zwischen dieser Krankheitsgruppe und den selektiven symmetrischen Enzephalomalazien (SSEs) kommen. Im Falle einer Beteiligung der weißen Substanz sind Ähnlichkeiten mit Leukodystrophien möglich. Teilweise wird bei diesen verschiedenen Erkrankungen die gleiche Bezeichnung "spongiforme Degeneration" verwendet. Dabei sollte der Begriff: "Spongiform" den übertragbaren schwammartigen Hirnleiden (TSE) vorbehalten bleiben. Zu den tierischen TSE gehören die Feline spongiforme Enzephalopathie (FSE) und die Bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE). Es ist wichtig, die schwammige Degeneration von der spongiformen Enzephalopathie und anderen schwammartigen Schäden der weißen Substanz zu unterscheiden.
Vergiftungen
Es gibt viele Erkrankungen, die die Funktion von Astrozyten zur Unterstützung konstanter Wasserverhältnisse im Gehirn beeinträchtigen können. Daher ist es nicht verwunderlich, dass eine Vielzahl giftiger Stoffwechselzustände sehr ähnliche Schäden hervorrufen können.
unbekannte Ursachen
Von schwammartigen Schäden ohne bekannte Ursache wurde vereinzelt aus kleinen Gruppen von Katzen berichtet. Bei Birma, Persern und kurzhaarigen Hauskatzen wurden vor allem die graue Substanz befallen. Eine starke Degeneration der weißen Substanz lag hingegen bei ägyptischen Mau- und erwachsenen Ragdoll-Katzen vor. Vereinzelt waren auch anderen Katzenarten betroffen. Dabei gehört ein ganzkörperumfassendes Zittern, verbunden mit Aufregung/Unruhe, zu den häufigsten Anzeichen. Die Schwere und Verteilungsmuster der Veränderungen fallen unterschiedlich aus.
Spongiforme Enzephalopathien (SE) - schwammartige Hirnleiden
Die spongiforme Enzephalopathie ist eine Gruppe von prionenbezogenen, übertragbaren neurodegenerativen Erkrankungen.
Verbreitung/Infektionsroute
unbekannt, wahrscheinlich Lebensmittel
Inkubationszeit
verlängert
Das Durchschnittsalter bei der klinischen Präsentation beträgt 7 Jahre.
Entstehung & Entwicklung
Verursacht, dass ein verändertes Prion produziert wird, das falsch gefaltet und resistent gegen Enzymabbau ist.
Induziert zusätzliche Kopien von sich selbst, die wie ein infektiöses Mittel wirken, das sich im ZNS ansammelt und degenerative Veränderungen der Neutrophil- (spez. Immunzellen) und Nervenzellen verursacht
Diese degenerativen, nicht entzündlichen Erkrankungen führen zu sich langsam und einheitlich entwickelnden Schäden in der grauen Substanz. Die SE von Haustieren als auch von Menschen (Creutzfeldt-Jakob) kann zumindest unter Versuchsbedingungen auf andere Individuen übertragen werden und wird gilt daher als übertragbare spongiforme Enzephalopathien (TSE). TSE`s sind fortschreitende tödliche Erkrankungen mit langjährigen Inkubationszeiten, die einen schwammigen Zustand des ZNS unter Ausbleiben einer Entzündung verursachen. Die Entwicklung ist mit einer durch Umwelteinflüsse ausgelösten Formveränderung eines GPI (Glykosylphosphatidylinositol)-verankerten zellulären Proteins namens Prion verbunden, abgekürzt PrPc (c steht für cell=Zelle), die zur Ansammlung eines gegen Eiweiß spaltende Enzyme resistenten Isoforms namens PrPd (d steht für disease=Krankheit) führt - als Isoformen werden Proteine mit gleicher Funktion, jedoch unterschiedlichem Aufbau bezeichnet - diese sich zu unlöslichen Proteinfibrillen (faserartig) ansammelten Ablagerungen werden in histologischen Untersuchungen sichtbar. Einzigartig für TSE ist, dass das angesammelte Amyloid auf andere Individuen übertragbar ist.
Prionentheorie: Diese setzt voraus, dass das Prion in der Lage ist, seine eigene Vervielfältigung einzuleiten, indem es als Vorlage fungiert, damit weitere PrPc-Moleküle falsch gefaltet werden. Somit besteht nach dieser Interpretation der Infektionserreger ausschließlich aus Eiweiß. Die Genetik des PrP-Gens und Experimente mit transgenen Mäusen unterstützen jenen Gedankengang - als transgen wird ein Organismus bezeichnet, in dessen Genom ein Gen einer anderen Spezies - auch über Artengrenzen hinweg - integriert wurde, und erfolgt im Allgemeinen durch gentechnische Verfahren. Gegen diese Theorie spricht die Existenz von verschiedenen Variationen, mit der verbundenen Annahme, dass diese Erkrankungen viralen Ursprungs sind. Wie genau die PrPd-Anreicherung zu einer Vakuolation von Nervenzellen führt, ist noch nicht geklärt.
Als Folge des Ausbruchs der bovinen spongiformen Enzephalopathie (BSE) erhielten diese TSE enorme Aufmerksamkeit von den Medien, der Politik und damit von Forschungsförderorganisationen, was zu neuen wissenschaftlichen Informationen führte. Durch die folgenden Schutzmaßnahmen sank die Häufigkeit von TSE wieder auf das Niveau vor der BSE-Welle. Da es sich um sehr seltene Krankheiten von begrenzter wirtschaftlicher Bedeutung handelt, sanken anschließend auch wieder die Bemühungen zur weiteren Erfoschung ab.
Neuropathologie
Neuropathologisch gesehen sind die Gegebenheiten bei Menschen (Creutzfeldt-Jakob-Krankheit) und Tieren (FSE, BSE) sehr ähnlich. Die großen Unterschiede beziehen sich auf die Dauer der Inkubationszeit, Verteilung der Schäden im ZNS, Form & Gestalt und biochemischen Profile der PrP-d Anreicherung.
Erstes Markenzeichen: Die schwammartige Veränderung bestimmter Bereiche der grauen Substanz, die immer beidseitig symmetrisch ist. Dieser Schaden besteht aus einer Vakuolation des Neuropils, das bereits bei geringer Vergrößerung leicht sichtbar wird. Diese membranumhüllten Zellorganellen (Vakuolen) sind in der Größe ziemlich gleichmäßig, gut abgegrenzt und erscheinen inhaltslos. Mittels Elektronenmikroskop werden die neuronalen Zellprozesse der Vakuolen sichtbar. Die neuroanatomische Verortung der Veränderung hängt von der Art und dem TSE-Stamm ab.
Zweites Markenzeichen: Die Vakuolation des neuronalen Zytoplasmas - also des gesamten Inhalts einer lebenden Zelle. Diese Veränderung tritt fast nur bei den TSE`s auf; selten durch eine Degeneration nach dem Tod. Neuronale Vakuolen können sich in der Größe unterscheiden, ein- oder mehrfach auftreten und sind häufig nicht mit neuronaler Degeneration verknüpft. Sie erscheinen oft leer und enthalten gelegentlich rundliche oder unregelmäßig begrenzte Einschlüsse. Die neuronale Vakuolation tritt besonders in bestimmten Bereichen auf.
Einige Forscher gehen davon aus, dass dem vermehrten Auftreten gewucherter bzw. vergrößerter Astrozyten bei TSE`s, nicht nur eine Reaktion auf neuronale Schäden, sondern eine primäre Veränderung zugrunde liegt. Die beidseitig symmetrische PrPd-Anreicherung findet sich in der Regel in Gebieten, in denen schwammartige Veränderungen auftreten. Bei der Anwendung von Immunhistochemie wird das meiste immunreaktive Material im Neuronenfilz zwischen Nerven- und Gliazellen gefunden. Das Material scheint mit Zellprozessen in Verbindung zu stehen, wobei ein faserartiges und lineares Muster angenommen wird. Einiges Material ist formlos und besteht aus einer Ablagerung von fleckenförmigen Veränderungen (Plaques). Die Menge des Materials unterscheidet sich von Fall zu Fall und steht nicht zwangsläufig in Wechselbeziehung zum Ausmaß der Schäden.
Symptome
chronisch-fortschreitende Bewegungsstörungen
abnormales Verhalten
Überempfindlichkeit auf Berührungsreize bzw. krankhaft gesteigerte Überregbarkeit
Veränderungen im Pflegeverhalten
Fresssucht/starkes Durstgefühl mit übermäßiger Flüssigkeitsaufnahme
Sobald klinische Anzeichen auftreten, sind sie schnell fortschreitend.
Diagnose
stark beeinflussende klinische Anzeichen
Charakteristische schwammartige Veränderungen im Gehirn bei toten Tieren.
Fibrillen (faserartige Bestandteile von Zellen & Gewebe) im ZNS-Gewebe die im Elektronenmikroskop sichtbar sind.
Positive Reaktion für Prionen bei Immunfärbung.
Therapie, Kontrolle, Steuerelemente
keine verfügbar
symptomatisch und unterstützend
Prionen, die gegen Inaktivierung mit Hitze, Formalin, Glutaraldehyd, Alkohol und Strahlung resistent sind.
Vermeidung eines Kontaktes
Bevölkerungsgesundheit
Das Risiko einer Infektion für die breite Öffentlichkeit ist wahrscheinlich extrem niedrig.
Ein großes Risiko besteht beim Umgang mit Gehirn, Rückenmark oder Liquor.
feline spongiforme Enzephalopathie (FSE)
Definition
Der Begriff schwammige (spongiöse) Degeneration bezieht sich auf Erkrankungen des Nervensystems, die durch die Bildung von mehreren Zellorganellen (Vakuolen) innerhalb einer Zelle des betroffenen Gewebes gekennzeichnet sind.
FSE wurde Anfang der 1990er Jahre erstmals in Großbritannien festgestellt. Ihr Erscheinen wird direkt mit der Entstehung der bovinen spongiformen Enzephalopathie (BSE) in Verbindung gebracht, die damals in Großbritannien fatale Ausmaße angenommen hatte. Unter dem Begriff Enzephalopathie versteht man alle Erkrankungen bzw. Schädigungen, die das gesamte Hirn betreffen. FSE gehört wie BSE zu den spongiformen Enzephalopathien. Hierzu gehören Erkrankungen, die nach sehr langer Inkubationszeit zu Degenerationserscheinungen des Zentralnervensystems führen. Man geht heute davon aus, dass die FSE durch die Aufnahme von BSE-haltigem Fleisch verursacht wird. Dies erklärt nicht nur das Auftreten von FSE bei Hauskatzen, sondern auch bei Wildkatzen in Zoos, die mit Rindfleisch gefüttert wurden.
Ursache
Es wird eine ähnliche Ursache wie bei den anderen betroffenen Spezies vermutet - einen unumstrittenen wissenschaftlichen Nachweis gibt es nicht. Als Verursacher wird das Prion Protein (PrP) gesehen. Das PrP ist ein normaler Bestandteil innerhalb der Membran von Nervenzellen. Über seine Funktion ist jedoch nur wenig bekannt, z. B. das es einen hohen Turnover hat. Als Turnover bezeichnet man in der Biochemie den Umsatz eines Produktes oder einer Substanz pro Zeiteinheit, z. B. bei Stoffwechselvorgängen.
Inkubation
Es gibt keine bestimmten Veranlagungen bzgl. Alter, Geschlecht oder Rasse.
Entstehung & Entwicklung
Die bei FSE auftretenden Veränderungen sind typisch für spongiforme Enzephalopathien. Es werden symmetrische Vakuolenbildungen in Nervenzellen und dem Nervenfilz (Neuropil) im Sehhügel, in den End- und Zwischenhirnkernen unter der Großhirnrinde, der Hirnrinde, Kernen des kaudalen Hirnstamms, rotem Kern (Schaltstelle der Motorik) und Vestibularkerne (Endkerne im Hirnstamm enthalten u. a. Informationen über das Gleichgewicht/Körperhaltung/Augenbewegungen) beobachtet. Bei längerer Erkrankung kommt es zum Verlust von Nervenzellen ohne Entzündungserscheinungen. Ansammlungen von PrP können mittels farblicher Kennzeichnung durch Immunhistologie nachgewiesen werden.
Die Vakuolisierung erfolgt durch eine Trennung der Markscheide (eine aus Myelin bestehende, mehrschichtige Struktur, die eine im Zentrum sitzende Nervenfaser spiralförmig umschließt) oder innerhalb des neuronalen Zellkörpers selbst. Diese schwammartigen Veränderungen können manchmal mit schwammiger Degeneration, Hirnödem und Schäden nach dem Tode verwechselt werden.
Für einen ordnungsgemäßen Einsatz eines Proteins ist dessen sog. Tertiärstruktur von wichtiger Bedeutung. Mit Tertiärstruktur werden die Strukturen von Proteinen, Nukleinsäuren oder anderen biologischen Polymeren - molekulare Bausteine die sich aus sog. Wiederholungseinheiten zusammensetzen - bezeichnet. Der Prozess, der diese Struktur bereitstellt, wird Proteinfaltung genannt. Die Proteinfaltung ist ein komplexer und empfindlicher Vorgang. Bei der krank machenden Form des PrP handelt es sich um eine Isoform, welche anders gefaltet ist als das "normale" PrP. Dadurch können diese durch Proteinasen - Enzyme die Proteine spalten - nicht mehr verdaut werden. Man glaubt heute, dass die Entstehung der krank machenden Form spontan erfolgen kann und dass die Entstehung weniger falsch gefalteter PrP-Moleküle auch als Anbindungspunkt für die Bildung weiterer Moleküle genügt. Ist der Prozess der falschen Faltung einmal in Gang gesetzt, kommt es zur Anhäufung großer Mengen falsch gefalteter PrP-Moleküle und zur Ablagerung in Form von Amyloidfibrillen. Die krank machenden PrPs sind in der Außenwelt außerordentlich resistent und werden durch konventionelles Sterilisieren nicht inaktiviert. Aus Studien in Großbritannien ließ sich als mittlere Inkubationszeit die Dauer von etwa 5 Jahren bestimmen. Über die Entstehung & Entwicklung der Erkrankung bei einzelnen Katzen sind keine weiteren Informationen verfügbar. Die Erkenntnisse sog. Strain-Experimente legen die Ableitung der FSE von der Rinderspongiformen Enzephalopathie (BSE) nahe.
Immunreaktion
Da das PrP ein körpereigenes Protein ist und PrPs hochkonserviert sind, ist es außerordentlich schwierig, unter experimentellen Bedingungen Antikörper einzuleiten. Unter dem Begriff hoch konserviert versteht man über evolutionär gesehen große Zeitspannen und/oder Artgrenzen hinweg keine oder nur minimale Änderungen der DNA/RNA-Sequenzen. Aus dem gleichen Grund ist anzunehmen, dass die Katze gegen ihr eigenes PrP auch dann keine Immunreaktion entwickelt, wenn das PrP die krank machende Form annimmt und sich anhäuft.
Verbreitung
Bis zum Jahr 2007 wurden weltweit etwa 100 Fälle diagnostiziert und registriert: Über 90 davon traten in Großbritannien auf, je 1 Fall in der Schweiz, in Liechtenstein und in Norwegen, wo allerdings eine erkennbare Ursache fehlt. Die Übertragung dürfte hauptsächlich auf Verfütterung von BSE-haltigem Risikomaterial (Hirn und Rückenmark von Rindern) zurückzuführen sein. Ob und wie häufig die FSE als spontan auftretende Erkrankung vorkommt, ist unklar. Obwohl Prione in der Umwelt sehr stabil sind, ist eine Katze-zu-Katze Übertragung sehr unwahrscheinlich.
klinische Anzeichen
Die feline spongiforme Enzephalopathie wurde bislang nur bei erwachsenen Katzen in einem Alter von über 5 Jahren beobachtet. Sie zeigt sich als mäßig bis relativ schnell auftretende Enzephalopathie mit zunächst geringgradiger, später ausgeprägter Verhaltensänderung. Die neurologischen Symptome erwiesen sich bislang als vielfältig und endeten innerhalb von 1-5 Monaten ausnahmslos mit dem Tod.
Verhaltensänderungen (plötzliche Aggressivität ohne Ursache oder zunehmend starke Ängstlichkeit mit späterer Benommenheit inkl. abnormaler Schläfrigkeit trotz Erweck- und Ansprechbarkeit)
Veränderungen des Fressverhaltens (Fressssucht)
Verlust des Sauberkeitsverhaltens
Bewegungs- und Koordinationsstörungen (hinausschießende Bewegungen, abnormer Gang, Starrkrampf im Bereich der Rückenmuskulatur, wobei der Rumpf bogenförmig nach hinten überstreckt ist).
Zittern
ein- oder beidseitige Pupillenweitstellung
Differenzialdiagnose bei diffusen Enzephalopathien
Tollwut
Pseudo-Tollwut (Aujeszkykrankheit)
feline infektiöse Peritonitis (FIP)
Retrovirose
Toxoplasmose
Stoffwechselbedingte (Metabolische) Enzephalopathien z. B. hepatische Enzephalopathie, Thiaminmangel oder Bleivergiftung
diffuse Tumore (Lymphom, multiple Meningiome)
Diagnose
Wie bei anderen Störungen des ZNS basiert eine Verdachtsdiagnose auf Merkmalen, klinischen Anzeichen und Ausschluss anderer Erkrankungen. Da das PrP ein körpereigenes Protein ist, fehlen Immunreaktionen und daher wohl auch entzündliche Reaktionen. Es werden keine hämatologischen und klinisch-chemischen Veränderungen festgestellt. Zu Lebzeiten bleibt die Diagnose daher immer eine Verdachtsdiagnose: Die Untersuchung von Liquor in einem Speziallabor auf Vorliegen von proteinaseresistenten PrPs wäre theoretisch möglich. Die endgültige Diagnose einer schwammartigen Degeneration, vorwiegend in der grauen Substanz des ZNS, basiert auf einer Gewebeuntersuchung nach dem Tod. Jeder Verdacht auf Vorliegen einer TSE bei einem Tier ist den Behörden zu melden.
Behandlung & Prognose
Es gibt keine Behandlung. Die meisten Katzen müssen innerhalb von 2-3 Monaten nach Auftreten erster Symptome euthanasiert werden.
Bevölkerungsgesundheit
Vorsicht ist bei der Durchführung einer Liquoranalyse oder Röntgenkontrastmitteluntersuchung (Myelogramm) bei Katzen mit Verdacht auf FSE angebracht – chirurgische Masken und Handschuhe sollten getragen werden.
